一个健康的人不会一直清醒，也无法永久沉睡，我们的生命就像被强制约束在两者之间。无论我们设法更靠近哪一端，似乎都离死亡近了一些。

除了徘徊在清醒和沉睡之间，大部分生命还有一项不得不进行的活动：有氧呼吸和能量代谢。如果你询问有氧呼吸和睡眠之间的联系，一些人会说它们是维系生命的基础活动。但如果你问英国牛津大学神经回路与行为中心（CNCB）的主任格罗·米森伯克（Gero Miesenböck），他会告诉你：有氧代谢是需要睡眠的根本原因。

米森伯克拥有十分出彩的科研履历。早在23年前，他的研究团队就率先在光遗传学领域取得突破：他们将一组视蛋白基因导入了大鼠的神经元，结果发现用光照射这些改造后的神经元，可以让它们发出电脉冲。数年后，他和同事又将光敏离子通道植入果蝇大脑深处，并用光精确刺激其中的两个神经元来控制果蝇飞行。这些都显示了光遗传学彻底改变神经科学研究的潜力。

如今，随着光遗传学在神经科学领域的广泛应用，它几乎揭示了大脑的所有功能：感觉与运动，动机与学习，以及沟通与决策等。从2012年开始，米森伯克作为光遗传学的先驱之一，成了各大科学奖项的常客。“光遗传学”也成了诺贝尔奖的热门候选学科，或许未来还将为他的履历再添辉煌的一笔。而另一边，米森伯克又带着他的长期实验伙伴——果蝇，深入到了睡眠研究中。

睡眠倒计时

人类有很多睡眠习惯，比如到点会犯困，以及平时睡不够就要周末补觉。目前一个被普遍接受的理念是，睡眠由两个生理学过程控制，分别是生物钟（也称为昼夜节律）和睡眠稳态系统。

人体的主生物钟是下丘脑的视交叉上核，它可以接收视网膜传来的光信号，让我们的昼夜节律与周围环境相统一。与此同时，它会进一步协调身体器官和组织中的生物时钟，让我们可以跟随昼夜节律调整睡眠、昼夜代谢和免疫反应等。

睡眠稳态系统主要控制睡眠强度和时间。比如，你因一周工作严重缺觉，睡眠稳态系统就会在周末制造睡眠反弹，让你睡更长时间，得到充足的休息。在果蝇体内，这个系统中的关键脑区名为背侧扇形体（dorsal fan‑shaped body，dFB）。一部分科学家认为，人脑中的腹外侧视前区（VLPO）具有相似的功能。

研究人员之间的另一个共识是，人、小鼠等哺乳动物和果蝇在睡眠控制和调节上具有高度保守性。虽然乍一看，人和果蝇的睡眠环境截然不同：同样是每天需要约8小时的睡眠，人睡觉时需要安全、安静的环境，而果蝇只是在一个地方安静地静止。

科学家注意到，dFB开始兴奋时，果蝇睡眠就开始了。这个脑区会向果蝇大脑的其他脑区发送睡眠信号，诱导果蝇入睡。6年前，在一篇发表于《自然》（Nature）的论文中，米森伯克和同事发现，dFB就像是睡眠的坚定守护者。白天大脑清醒时，大部分神经元都十分活跃，它们会摄入能量，传递神经信号，对外界刺激作出精确的反应。但在这一期间，dFB中的神经元却会受到抑制，极不活跃——这般逆向操作就像是一个倒夜班的人，但一到睡觉的点，dFB“上班了”，它就会启动睡眠。

精密的传导

dFB引发睡眠的整个过程，像是一条精确的传导链条。白天，果蝇会摄入大量食物，为神经元提供充足的能源物质，神经元中的线粒体代谢这些能源物质，主要是经由氧化呼吸链中的4个复合体（见下图）传递氢和电子，合成大量可以直接使用的ATP。dFB神经元也会如此。

但关键在于，dFB神经元在白天极不活跃，消耗的ATP不多，因此这些ATP就会剩余，然后越积越多。这有点像排队上下楼梯的过程，最前方的ATP无法被及时消耗，堵在了那里，整个氧化呼吸链就会堵塞，长时间停滞。这时，在呼吸链中容易泄漏电子的复合体3，就会更容易将电子泄露出去。这些电子会被氧气接收，形成超氧化物（⋅O₂−）——这也是睡眠倒计时的起始点。

其实，这种拥堵带来的氧化压力仍在dFB的掌控之中。这种压力会在dFB神经元内一直传递，直到拨动一个新的开关——位于细胞膜上的一种电压门控钾离子通道。具体而言，这种氧化压力会作用到离子通道上的一种酶上。

这种酶一直会和NADPH（还原型辅酶Ⅱ，在很多反应中负责传递氢）结合，但当NADPH被氧化成NADP+，这个酶就会发生改变。这个改变是决定性的，它会让这种钾离子通道长时间打开，提高dFB神经元的自发放电频率，让dFB神经元进入活跃状态。这是，dFB神经元会向其他脑区发送信号，让它们开始休息，果蝇就进入了睡眠。

全脑氧化

然而，如果困意袭来却无法按时睡觉，会如何呢？今年3月和7月，米森伯克的团队再次在《自然》上发表了两篇论文，为2019年的研究补充了更多细节，也揭示了睡眠剥夺（或者熬夜）对大脑的伤害。

在今年3月的研究中，他们发现dFB神经元线粒体产生的超氧化物会率先氧化细胞内部的不饱和脂肪酸。他们分析了近3000个果蝇的大脑神经元，发现睡眠剥夺12小时（相当于熬一个通宵）后，神经元细胞膜表面的380种甘油磷脂中有多达51种的数量会增加或减少了两倍以上。

如果是正常休息，果蝇大脑中数量最多的4种甘油磷脂的脂肪酸链均是长链且高不饱和状态（双键数平均为5个，最高有12个）。然而，一旦经历睡眠剥夺，主要的甘油磷脂种类会变少，它们的脂肪酸链不仅会变短，且双键数量也会明显减少（平均双键数只有2个）。

也就说，熬大夜会让甘油磷脂多样性变少、脂肪链变短，这会导致细胞膜的刚性变差，抗氧化能力显著下降。这些都是超氧化物破坏的结果，暗示果蝇大脑已经进入了全脑氧化的状态。

清醒时，大脑中大量活跃的神经元都在快速氧化供能，但会有电子泄漏，造成氧化，但不像dFB这么明显。因此，当dFB因氧化压力大促进睡眠时，也会让大脑的其他区域开始休息和修复，避免出现严重的氧化。

这项研究也揭开了撬动睡眠的“真凶”——4-氧代-2-壬烯醛（4-ONE）。研究人员发现，被氧化的甘油磷脂会生成脂质氢过氧化物（LOOH）。而LOOH经过裂解和重排，最终会产生各种短链或长链的醛和酮等，其中就有4-ONE。4-ONE达到细胞膜后，会将钾离子通道的NADPH氧化成NADP+，让dFB开始变得兴奋。

线粒体先破碎，后减少

除了导致全脑氧化之外，熬大夜或睡眠剥夺还有一个严重的后果，那就是让线粒体裂开，数量也急剧下降。米森伯克团队发现，在被睡眠剥夺12小时的果蝇中，dFB神经元内的线粒体会发生明显改变。今年7月，他们将这一发现发表在了《自然》上。

2025年7月，《伟德手机app下载安装官网》杂志的封面文章曾写道，在活细胞、器官甚至更广泛的人体中，线粒体会构成一个动态的网络，它们之间会相互通信，互相帮助。而早在2008年，一篇发表于《欧洲分子生物学学会杂志》（The EMBO Journal）的研究就发现，线粒体本会通过分裂和融合不断重塑，这是一个相对正常的过程——不过前提是正常睡觉。

而在睡眠被剥夺或者熬大夜时，dFB中的线粒体分裂更像是一种无奈之举。它们不得不通过分裂，清除掉那些因氧化而出现功能异常的部分——损坏的部分进入回收系统。这些变小的线粒体也没有办法重新融合，因为睡眠剥夺已经损耗了帮助它们融合的关键磷脂酸。

好在，这些变小的线粒体会向内质网求助，从内质网那里拿来磷脂，修补线粒体膜，从而将线粒体整体维持在相对健康的水平，但数量却显著减少。

如果继续维持清醒，这些变小的线粒体就不得不重新整装待发。随着新一轮的能量物质到来，氧化呼吸链又会进一步堵塞，新一轮的活性氧破坏也即将到来。

修复氧化，能量重启

我们体内每天都会因有氧代谢而持续产生活性氧，持续伤害神经元，让它们进入“战损”状态。因此，我们虽然能勉强维持一个白天的学习和思考，但更长时间恐怕难以为继。如果我们将活性氧的破坏推向极端，也不难想象为何一直不睡觉会导致死亡。

大量研究都显示，睡眠具有很多独特的功能：恢复能量水平，合成组织再生的生物分子，以及清除自由基。而在睡眠带来的恢复期，我们身体的代谢率会降低约5%～15%，大脑的葡萄糖代谢也会降低。此时，大脑可以清除活性氧（ROS）等代谢废物，并补充能量储备。另一方面，睡眠也会促进抗氧化剂的产生，包括褪黑激素以及抗氧化酶超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，帮助清除自由基，这些都会帮助改善线粒体的健康。

在神经系统中，神经元和星形胶质细胞中的线粒体是活性氧的主要来源，少量的ROS可以微调神经递质的释放，甚至增强学习和记忆等认知功能。然而，由于大脑处于高耗氧量和富含脂质的环境，当ROS水平过高，大脑无法抵抗时，就会特别容易受到氧化应激的影响。

在7月《自然》论文的讨论部分，米森伯克和同事将睡眠的起源一直推演到了有氧代谢的出现：在24亿年前的大氧化事件中，真核生物第一次做到了最大限度地从有机物中获得能量；而从7.5亿至5.7亿年前，地球上的又一次大氧化事件则为寒武纪生命大爆发奠定了基础。

有了提供高能量的氧化代谢，就有了高耗能的神经系统，随之而来的就是对睡眠的需求。不过睡眠也在演化中被充分利用，例如我们也能用睡眠来巩固记忆、恢复情绪调节等等。但睡眠最基本的功能仍是修复代谢带来的损伤，保证新一天，我们能以全新的精神呼吸新鲜空气。

抱歉这篇文章增加了你大脑的氧化程度，祝你今晚睡眠很好。

1918年，当一战的形势逐渐明朗时，著名的物理学家爱因斯坦收到一位女性朋友的委托，希望他写信劝劝她当时在一个精锐骑兵团担任医生的儿子——让他重回学术界。这位母亲认为，失去儿子的才能会是这个世界的悲剧。13年后，这位医生不负所望，成为了当年唯一的诺贝尔生理学或医学奖的获得者。这个擅长马术的医生正是德国生物化学家奥托·海因里希·瓦尔堡（Otto Heinrich Warburg），他因为发现线粒体中“呼吸酶的性质和作用方式”于1931年获得了诺奖。

瓦尔堡的一生共获得了47次诺奖提名，而他在一生中都在研究两个基本的生物学问题：生命的能量是什么？以及癌细胞和正常细胞在代谢上的差异。如今来看，瓦尔堡极富远见，癌细胞的能量代谢至今都是科学界最受关注的领域之一。20世纪20年代，瓦尔堡曾发现癌细胞可以进行有氧糖酵解——在有氧的情况下，也能吸收大量葡萄糖产生乳酸。这个过程在它们的细胞质中进行，因此不需要线粒体，可以产能更快，可以让癌细胞实现快速增长。

当时，瓦尔堡认为，这是由于癌细胞线粒体异常或者缺陷导致的。不过后续的一些研究显示，癌细胞的线粒体可能并不会有明显缺陷，反而是缺少线粒体，会让它们的致癌性降低。一个观点则认为，肿瘤细胞拥有代谢可塑性，可以在糖酵解和氧化磷酸化（需要线粒体，产能更多）之间切换，以适应不同的生存挑战。

相比之下，人体内正常的细胞则非常依赖线粒体供能，而癌细胞似乎不仅知道这一点，还以此发现了打倒抗癌的T细胞的方式。3年前，美国哈佛医学院的副教授Shiladitya Sengupta的研究团队在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）上发表了一项研究。他们发现，癌细胞的体表会伸出多个“大手”，即长的纳米管道，以连接T细胞。这个举动充满敌意，它们会通过管道，偷走T细胞的线粒体。（点击阅读：首次发现：癌细胞竟能“伸出大手”，掏走免疫细胞的线粒体！）

科学家认为癌细胞对免疫细胞使出了一招“釜底抽薪”，而随着T细胞被“偷家”，它们也会失去战斗能力，从此一蹶不振。

或许是看到T细胞过于惨兮兮，今年9月，Sengupta的研究团队又在《细胞》（Cell）上发表了一篇论文。这次，他们为T细胞找到了一个能为其“超能充电”的后援。那么获得超能状态的T细胞对战癌细胞，胜算又有几何呢？

T细胞：完蛋，血条掉完了

当T细胞到达肿瘤周围时，肿瘤微环境中的多种分子，就会开始抑制T细胞的活性。而之后，T细胞更是会被偷走一些供能的线粒体，变得举步维艰，很快便走向了衰竭。这有点像是在反派大佬的压迫下，顶尖高手的装备、血量一顿狂掉，最后各种修炼的绝招完全没有机会发挥出来。

而这个过程似乎是不可逆的。科学家就曾发现如果将细胞中的线粒体全部去除，它们就无法产生新的线粒体。这个现象可以追溯到真核细胞中线粒体的起源。线粒体是真核细胞中一个关键的细胞器，内共生假说和现有的基因数据都证实，线粒体可能起源于阿尔法变形菌。线粒体也只能通过二元裂变形成，这正是细菌和古细菌使用的细胞分裂形式。

不过就算癌细胞会偷家，也不是全然没有希望。一些研究人员就观察到，一些细胞的线粒体可以转移到受损细胞中，促进受损细胞修复。这也让研究人员产生了一种新想法，给T细胞也输点线粒体，让它们恢复战斗力。

线粒体：一种战略资源

线粒体转移最主要的方式之一就是利用纳米管道。这种纳米管是细胞利用F-肌动蛋白形成的膜突起，它可以跨越很远的距离来桥接两个细胞。在这项新研究中，Sengupta和同事发现在人和小鼠体内，一种存在于人骨髓中的多能干细胞——骨髓间充质干细胞（BMSC）和CD8+ T细胞之间都会存在复杂的纳米管。其中BMSC会参与调节T细胞的功能和分化。

为了确定BMSC是否会向CD8+ T细胞输送线粒体，研究人员用人和小鼠的细胞分别进行了实验。他们先用红色荧光蛋白（DsRed）标记了BMSC中线粒体的亚基蛋白，再将BMSC和CD8+ T细胞共培养24小时后。结果发现，部分人和小鼠的CD8+ T细胞出现了红色荧光蛋白的信号。

研究人员还使用鬼笔环肽-绿色荧光（Phalloidin Green）对BMSC和CD8+ T细胞的F -肌动蛋白进行标记。当他们放大纳米管上的一些细节时，有了一个预期中的发现：绿色荧光的下面，有红色荧光标记的线粒体在移动。这也证实了研究人员的猜测，线粒体可以借由纳米管道，从BMSC运输到CD8+ T细胞。

如果说，癌细胞和T细胞之间的纳米管是吸走T细胞能量的“巨大吸管”。那么，BMSC和CD8+ T细胞之间的则是一条紧急救援纳米管道，而在这些纳米管道的构建中，关键的TLN2基因发挥了重要作用。在CD8+ T细胞或BMSC中的TLN2缺失，都足以显著损害线粒体转移率。在BMSC中，这种影响尤为显著。

上擂台，“超能”T细胞！

线粒体的一个关键任务是通过有氧呼吸产生能量。研究人员发现，当CD8+ T细胞接受线粒体，会变身为拥有更高基础呼吸的“超能”T细胞，其备用呼吸能力（SRC）也会提高，可以帮助T细胞应对高能量代谢的情况。

而这些“超能”T细胞更能有效地进入肿瘤内部，而那些正常的T细胞仍然会被排除在肿瘤之外，只能在肿瘤外围发挥功能。在线粒体的加持下，这些“超能”T细胞的代谢率也不会受到肿瘤的明显影响。

小鼠实验显示，拥有“超能”T细胞的患癌小鼠的生存时间明显更长。这些“超能”T细胞在肿瘤微环境中更加活跃，发挥出了真正的杀伤能力，可以让肿瘤消退更快。研究人员表示，BMSC的线粒体对对抗肿瘤的CD8+ T细胞产生了深远的影响：让这些“超能”T细胞的存活率增加，拥有了强劲的、在肿瘤中扩张的能力。与此同时，它们对肿瘤引起的耗竭有了更强的抵抗力，且能变身为更具杀伤能力的“杀手”——高度特化的细胞毒性效应细胞。

更令人惊喜的是，这个效果并不是短暂的，而是可以长期存在。这些“超能”T细胞获得的线粒体可以通过重复分裂，传递给它们的子细胞。在转移过程发生1个月后，“超能”T细胞仍然拥有更多的线粒体。

这是一辆赛车

9月27日，一项发表于《转化医学杂志》（Journal of Translational Medicine）的研究也证实，线粒体转移可以逆转T细胞的命运轨迹，让它们对凋亡等死亡指令，拥有更高的抵抗能力。另外，如果将线粒体提供给能特异性抗癌的CAR-T细胞，这些细胞将会在人体存活更长的时间，发挥更强的抗癌能力。

巴西里约热内卢国家癌症研究所（INCA）的研究员、文章的共同作者之一Martín Hernán Bonamino表示，这就像是将一辆标准轿车改造成一辆赛车。那些接受了线粒体的CAR-T细胞不仅生存率提高，还具备了最佳的性能，能更有效地攻击癌细胞。

总的来说，一个最关键的决定因素是线粒体的结构和功能是否正常，而这和线粒体DNA的突变密切相关。大约60%的癌症病例发生在65岁及以上的患者中，而线粒体DNA发生累积损伤的可能性是核DNA的10倍。因此，癌症患者线粒体DNA中累积突变，可能会更多，而他们的线粒体是否正常，能否都发挥该有的作用，或许还是一个值得深入探究的问题。另外，研究人员较为担忧的一点是，在现有的转移过程中，线粒体转移率较低，大约为10%左右，这可能会影响这一方式后续在临床上的相关应用。